前言 近期，由天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授作为Leading PI在Molecular Cancer(IF=37.3)在线发表题为“Anlotinib plus icotinib as a potential treatment option for EGFR-mutated advanced non-squamous non-small cell lung cancer with concurrent mutations: final analysis of the prospective phase 2, multicenter ALTER-L004 study”的研究论文[1]。安罗替尼联合埃克替尼一线治疗晚期EGFR合并共突变非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），整体人群的中位无进展生存期（PFS）为15.1个月（95%CI: 12.6–17.6），中位总生存期（OS）为30.0个月（95%CI: 25.5–34.5），客观缓解率（ORR）为68.5%；合并致病共突变人群的中位PFS为15.6个月（95%CI: 12.5–18.7），中位OS未达到（95%CI: 17.46–NR），为EGFR合并共突变晚期非鳞NSCLC患者一线治疗提供了新的治疗选择。本文将对研究成果进行详细解读。 研究背景 目前，NSCLC是所有恶性肺部肿瘤死亡的主要原因（85-90%）。携带EGFR敏感突变的NSCLC患者对EGFR-TKIs治疗显示出良好的客观反应。但是近期一些研究指出，共突变的存在明显降低了患者EGFR-TKIs治疗的PFS。虽然FLAURA研究结果显示，三代TKI药物奥希替尼作为一线治疗EGFR突变患者疗效卓越，但其对共突变患者的疗效仍不明确。LC-SCRUM研究显示，伴有RTK相关基因和细胞周期基因共同扩增的EGFR突变NSCLC患者接受奥希替尼治疗的中位PFS大约比FLAURA研究短8个月。因此，对于EGFR敏感突变合并共突变的NSCLC患者来说，迫切需要新的治疗策略来提高疗效以及延长生存期。 血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂联合EGFR-TKIs治疗NSCLC可能产生协同增效和延缓耐药的作用。最近报道的JO25567、NEJ026和RELAY等大规模随机研究中，抗血管生成药物与EGFR-TKIs联合使用明显改善了EGFR突变NSCLC患者的PFS。在RELAY和ACTIVE研究结果显示，合并TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53共突变患者在EGFR和抗血管生成的双重抑制治疗中属于优势获益人群。但大分子单抗类抗血管生成药物需要静脉注射，没有口服药物便于管理。安罗替尼有效抑制VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3和PDGFRα/β等多个靶点，是目前国内已获批上市的首个且唯一一个用于晚期NSCLC的口服抗血管靶向药物。因此，安罗替尼与EGFR-TKIs的联合可能比之前报道的联合方案更有效、便利。 综上，本研究旨在评估安罗替尼联合埃克替尼作为一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性。更重要的是，本研究还评估了这种联合治疗方案在EGFR敏感突变合并共突变的患者疗效与基因谱之间的关系，以确定哪类患者可能从这种联合疗法中获益。 研究方法 这是一项II期、单臂、多中心临床研究，EGFR敏感突变（19del或L858R）的非鳞NSCLC患者全部接受安罗替尼（12mg，每天1次）联合埃克替尼（125mg，每天3次）治疗，每疗程安罗替尼连续治疗2周后停1周，直至患者出现疾病进展，不可耐受毒性或患者要求终止试验。主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括ORR，DCR、OS以及安全性。 研究结果 2018年12月至2020年11月期间共纳入60名患者，这些患者全部接受至少一次安罗替尼联合埃克替尼治疗。其中30名（50%）患者携带EGFR 19del突变，另外30名（50%）携带L858R突变，31名（52%）患者伴共突变，29名（48%）患者伴致病性共突变。患者基线情况详见表1。 表1 患者基线特征 截止2022年10月26日，中位随访时间为26.9个月（15.0-38.9）。中位PFS和OS分别为15.1个月（95%CI: 12.6–17.6）和30.0个月（95%CI: 25.5–34.5）。在PPS分析集中，ORR为68.5%（39/57），其中1名患者达到完全缓解（CR）。疾病控制率（DCR）为98.2%（56/57），中位缓解持续时间（DoR）为13.5个月（95%CI: 10.0-17.1）。截至数据截止日期，仍有7名患者继续接受治疗，22名死亡，38名因PD终止治疗，6名因AEs终止治疗。携带致病性共突变患者的中位PFS和中位OS分别为15.6个月（95%CI: 12.5–18.7）和NR（95%CI: 17.46-NE）（图1）。 图1 安罗替尼+埃克替尼治疗患者的PFS和OS （ITT人群，A和B；致病共突变人群，C和D） 值得注意的是，携带致病性共突变和未携带致病性共突变患者的ORR存在显著差异（83% vs 43%），DCR分别为100%和93%。通过对60名患者的组织样本进行下一代测序（NGS，next generation sequencing）检测，发现有37名患者携带共突变。这37名患者中，有23名检出TP53突变（其中1名患者检出多个TP53突变），其中6名检出非破坏性TP53突变。因样本量有限，PFS和OS之间未显示出统计学显著性差异，但携带非破坏性TP53突变的患者具有更长PFS和OS。此外，11名患者的共突变位于PI3K/AKT/MTOR通路，其OS显著短于共突变位于其他信号通路的患者（P=0.0018）。研究结果还显示，有13名患者检出拷贝数变异（CNV），伴CNV患者的PFS（P=0.0003）和OS（P=0.0087）明显短于不伴CNV的患者（图2）。 图2 TP53非破坏性突变vs TP53破坏性突变、PI3K/AKT/MTOR通路vs其他、不伴CNV vs 伴CNV患者的PFS和OS 安全性方面，有26名（43.7%）患者出现3级及以上TRAEs，1名（1.7%）出现严重TRAEs。分别有23（38.3%）、15（25.0%）和5（8.3%）名患者因TREAs导致任何药物剂量中断，安罗替尼剂量减少和治疗终止。最常见的≥3级TRAEs（发生率>5%）包括高血压（25%）和腹泻（5%）。唯一的4级TRAE是高甘油三酯血症（n=1，2%）。（表2） 表2 治疗相关不良反应 研究总结 相比于吉非替尼联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼的ACTIVE研究结果，本研究中接受安罗替尼联合埃克替尼治疗患者的PFS为15.1个月，而ACTIVE研究中A+G治疗患者的PFS为13.7个月。不论患者是否伴有共突变，安罗替尼和埃克替尼的联合使用在EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗中均表现出良好的疗效和耐受性。是否携带共突变是EGFR突变NSCLC患者的预后因素之一，对患者分层以及后续治疗策略的选择都至关重要。本研究结果为EGFR合并共突变NSCLC患者的分层策略奠定了基础。此外，研究还发现了TP53非破坏性突变可能影响EGFR 阳性NSCLC患者TKIs的疗效。 参考文献 1. Zhang L, Wang L, Wang J, et al. Anlotinib plus icotinib as a potential treatment option for EGFR-mutated advanced non-squamous non-small cell lung cancer with concurrent mutations: final analysis of the prospective phase 2, multicenter ALTER-L004 study. Mol Cancer. 2023 Aug 5;22(1):124.
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